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肺がん

肺癌の診断と治療

【肺癌の診断】

蛍光気管視鏡

青色励起光が上皮下層に達すると,自家蛍光が発生します。
蛍光観察とは,その自家蛍光を画像化することで,従来の内視鏡観察では発見・診断が難しい早期肺癌や前癌病変を,蛍光の強度あるいは色調の違いとして表示し,病変部の発見・診断を容易にするものです。
当科では現在AFI (Auto Fluorescence Imaging) (OLYMPUS社製)による蛍光観察を施行しています。

AFIは青色励起光だけでなく、血中に含まれるヘモグロビンに影響を受けやすい緑色の反射光を用いることで,血液が豊富な部位や出血,血管と腫瘍性病変の識別能力の向上が期待できる利点を備えています。

正常組織はグリーン,粘膜の肥厚などにより蛍光の減弱した腫瘍性病変はマゼンダと従来の蛍光観察装置と比べ最も視認性の高い色調による蛍光観察画像が得られます。

①中心型早期肺癌の発見,
②手術前の切除線の決定,
③レーザー治療におけるより正確な浸潤範囲の評価→有効な照射野の決定,
④精度の高い治療効果判定, を目的として使用しています。

細径気管視鏡

気管視鏡は挿入部径,鉗子チャンネル径,画質により観察用,処置用,細径気管視鏡に分けられています。

観察用は画質を最優先にした気管支鏡で,2mm未満の鉗子チャンネル径,6mm前後の挿入部径をもっています。

処置用は6mm前後の挿入部径に2.6mm以上の太い鉗子チャンネル径をもっています。

細径気管視鏡は末梢病変,気道狭窄時,小児への使用などのために5mm前後からそれ以下の挿入部径をもっています。

当科では外径2.8mm 鉗子チャンネル径1.2mmのものを使用しています。
細径気管視鏡の用途として,当科では主に,CTガイド下での気管視鏡生検やCTガイド下でのコイルマーキングに汎用しており,末梢肺野病変へのアプローチを良好なものとしています。

超音波気管支鏡(図1,2)

超音波気管支鏡は、気管支鏡の先端に超音波を発生する装置が設置されている気管支鏡であり、気管支の先端から超音波を発生することにより、気管支の内側から気管支壁内外の病変が観察できることが最大の特徴です。超音波気管支鏡は肺癌の浸潤範囲や気管支壁外からの癌浸潤の診断あるいは肺の入り口(肺門)・左右の肺の間の部分(縦隔)のリンパ節腫脹・転移の診断などに非常に威力を発揮し、現在では気管支壁内外の病変の診断には不可欠なものとなっています。

また、当院では平成16年から超音波ガイド下に直接気管支壁外病変の穿刺ができる超音波気管支鏡を導入しており、以前のものと比較して安全でかつ正確な穿刺吸引細胞診が可能となり、高い確率で確定診断が得られています。

超音波気管支鏡(図2)実際の超音波気管支鏡像
超音波気管支鏡(図2)実際の超音波気管支鏡像

縦隔鏡 mediastinoscopy

縦隔鏡検査は,縦隔内病変の観察・生検を目的とするもので,縦隔内腫瘤の診断,肺癌の縦隔リンパ節転移の有無を知ることが主たる目的です。
縦隔リンパ節転移陽性の肺癌に対する術前化学療法などに際しては治療前に診断を確定するために必要な検査です。
本法は,全身麻酔下に胸骨上窩に3-4cmの横切開をおき,気管前壁に達し,気管固有鞘を開き,その内側に縦隔鏡(金属製硬性)を挿入,気管周辺の観察・生検を行います。
したがって気管支周囲のリンパ節病変は,最も適切な対象となります。
そのため癌や結核によるリンパ節腫大,サルコイドーシス,縦隔悪性リンパ腫などの診断に極めて有用です。

腫瘍マーカー(表1,2)

腫瘍マーカー検査は採血を行うのみで結果を簡便に得ることができ、肺癌診療にとって不可欠な臨床検査です。
腫瘍マーカーの高値のみでは肺癌の確定診断は得られませんが、悪性腫瘍の補助診断、治療効果や癌の再発の判定、予後の予測などに広く用いられています。
肺癌に対する主な腫瘍マーカーを表に示します。

肺癌の主な腫瘍マーカー(表1)
肺癌の主な腫瘍マーカー(表1)
肺癌における腫瘍マーカーの陽性率(表2
肺癌における腫瘍マーカーの陽性率(表2

【肺癌の進行度(病期診断)と治療】

肺癌と診断されたら、癌がどの程度進んでいるのかを、胸部写真、胸部CT、上腹部CT、PET-CT、脳MRI、血液検査(腫瘍マーカーなど)により評価します。
この臨床病気診断は、治療法の選択の上でも重要となります。

肺がんの進行状況(病期)

T:もとの“がん”の広がり N:リンパ節への広がり M:他の臓器への広がり この3つの情報をもとに、以下の8つの段階に分けられています。

0期  Tis N0 M0
IA期 T1 N0 M0
IB期 T2 N0 M0
IIA期 T1 N1 M0
IIB期 T2 N1 M0  T3 N0 M0
IIIA期 T1 N2 M0     T2 N2 M0     T3 N1,N2 M0
IIIB 期 Tは関係なし
N3 M0 T4 Nは関係なし
M0 IV 期 Tは関係なし 
Nは関係なし 
M1 O期は上皮内癌といい、癌の浸潤が認められないもっとも早期の癌です。
肺に腫瘤陰影を認める一般的な肺癌では、IA期が最も早期で、IV期がもっとも肺癌が進行した状態となります。
臨床病期診断による標準的な治療法の概略を次に示します。
肺癌に対する治療の主体は、手術、化学療法(抗癌剤による治療)、放射線治療であり、臨床病期や患者さんの状態によりそれぞれの治療単独や組み合わせにより治療がなされます。
免疫療法は現時点では上旬的な治療ではなく、当院では臨床試験肺癌は小細胞癌と小細胞肺癌以外の非小細胞肺癌では、病状の進み方が異なり、治療法も異なります。

【非小細胞癌の治療】

外科治療

現在、肺癌に対する標準的治療法は肺葉切除術+リンパ節郭清です。
右肺は上葉、中葉および下葉に、左肺は上葉と下葉に分かれています。
右上葉の肺癌に対しては右上葉を切除します。癌が大きい場合や、癌のできた場所や浸潤によっては、二葉切除や一側肺全摘出術が選択される場合があります。 そのほかには、肺区域切除や肺部分切除が選択される場合があります。
これらは、肺葉切除に比べて、切除肺容量が少ないため、術後肺機能の減少量は肺葉切除に比べて少なくてすみます。
肺区域切除や肺部分切除はリンパ節転移がないと考えられる、早い時期の肺癌において選択される術式です。
肺癌に対する肺葉切除+肺葉切除が標準術式と考えられているため、肺区域切除や肺部分切除は縮小手術と呼ばれています。
縮小手術でも充分に肺癌の根治性が担保されると考えて当該術式を選択する場合を積極的縮小手術と呼びます。
これに対して、患者さんの全身状態や、肺機能が悪いため肺葉切除が行えず、肺区域切除や肺部分切除を行う場合がありますが、この場合は消極的縮小手術と呼んでいます。外科治療の選択に当たっては、肺癌の臨床病期診断を十分に行うとともに、呼吸機能や全身状態(心肺機能、肝機能、腎機能、血液凝固能、貧血の有無、術前合併症の有無など)を評価することが重要となります。
外科治療以外の代替治療なども考慮したうえで、ご本人、家族と十分に相談したうえで手術を受けていただくことになります。

胸腔鏡補助下肺葉切除術(VATS; video-assisted thoracic surgery)

呼吸器外科手術として、肺切除が行なわれたのが1910年、肺腫瘍の手術報告は、1921年でした。
以降肺癌手術は、1942年に肺葉切除、1960年に気管支形成術と縮小の方向へ進歩してきました。
そして1990年代に胸腔鏡下手術法(VATS)が開発され、急速な展開をとげつつあります。90年代前半はこの新しい手術手技の修得の時期で、90年代後半から症例の蓄積によりVATSの有用性が示され、各種疾患に対する適応が検証されてきました。
VATSの適応疾患は、当初より良性疾患である気胸・肺嚢胞・肺気腫・良性腫瘍などが主でしたが、最近は転移性腫瘍・肺癌などにも適応が拡大されてきています。  
当科でも、90年代後半から肺癌の肺葉(右上葉・右中葉・右下葉・左上葉・左下葉)切除に対してもこの手技を導入し、約7cm程度の皮膚切開(肋骨・筋肉温存)と2~3箇所の穴(12mm)で肺葉切除を行っています。
術後、翌日から食事開始し、術後創痛が軽減されるため離床が可能です。
以前の20cm以上の切開(肋骨・筋肉切開)に比べ、入院期間も短縮され、術後1週間程度で退院が可能となりました。
当科では、年間35~40例の原発性肺癌に対し、全例径5mmの胸腔鏡(先端が自由に曲がり通常見えないところも観察可能)を併用し、約70%程度小切開で完遂しています。
術中の癒着や出血に対しては、患者さんの安全を第一に追加皮膚切開を行っています。 94年~03年までの原発性肺癌の手術死亡(1.6%)、在院死亡(5.8%)であったのに対し、現在は、術前の状態の評価をマルチスライスCT・ PET-CT・MRIなどによって詳細に評価し、足底間欠的血行刺激装置の導入・周術期管理の向上などにより、04~06年の手術死亡(0%)、在院死亡 (0.9%)と有意に低下しています。

CTガイド下気管支鏡コイルマーキング+胸腔鏡下肺部分切除術

肺癌の中でも腺癌は、我が国で最も発生頻度が高く、男性の肺癌の40%、女性の肺癌の70%以上を占めています。通常の胸部の写真で発見されやすい「肺野型」と呼ばれる肺の末梢に発生するのがほとんどです。
最近のマルチスライスCT(1mm間隔の画像)の普及により胸部X線写真上では発見不可能な淡くて小型の肺病変が増加しつつあります。
こうした病変の中には肺腺癌が相当数含まれます。
我々は、CTガイド下に気管支鏡を挿入し鉗子を病変へ誘導し生検(高度先進医療平成13年2月認可)する方法を応用し、血管用の塞栓コイルを用いて病変部をマーキングする方法(図1参照)を開発しました。
小さい病変・淡い病変(図2参照)は、胸膜表面の変化がなく、触診でも同定が困難です。このため以前は、体外から医療用の針を用いて病変部にマーキングをしていましたが、気胸・血胸・空気塞栓などの合併症が少なからずありました。
対象とする症例がすりガラス陰影や小結節であり、数年間経過観察しても良い様な症例であることから100%安全な方法を模索し、現在のCTガイド下気管支鏡コイルマーキングを行っています。
手術は、通常3箇所の穴(12mm)をあけて胸腔鏡を用いて行います(図3参照)。透視を用いてコイルを確認し、病変部を把持、自動縫合器を使用し切除、ビニールの袋に入れて体外へ取り出します(図4参照)。
取った病変を再度透視でコイルを確認し、術中迅速病理診断で病変部であるかどうかを確実に判断します。
診断が肺腺癌であっても、淡い病変で野口A型あるいはB型という病型という診断であれば、この確実な部分切除で手術終了します。
平成19年3月現在で25名の方がこの方法で合併症なく確実に病変部が取りきれ診断がついています。

図1
図1
図2
図2
図3
図3
図4
図4

非小細胞肺癌の内科的治療

肺癌は、小細胞癌と非小細胞癌の2種類に大きく分けられます。
非小細胞癌は肺癌の約80%を占め、腺癌・扁平上皮癌・大細胞癌に細分され、抗癌剤が比較的効きにくいという特徴があり、進行度に応じた治療を行います。
早期の非小細胞癌に対しては手術が適応となりますが、病状がある程度進行した状態、例えば縦隔リンパ節転移のある局所進行癌(Ⅲ期)の場合には放射線治療を行います。放射線治療は、癌のところだけに放射線を当てて癌細胞を死滅させる治療法で、毎日少しずつ放射線を当てるので治療に6週間程度かかります。(図3)
効果を上げるために抗癌剤と一緒に組み合わせて行うこともよくあります。

放射線治療(図1)

肺以外の臓器に転移がある進行癌(Ⅳ期)の場合には抗癌剤治療を行います。
抗癌剤の種類はたくさんありますが、点滴として使うものがほとんどです。
抗癌剤は細胞分裂が盛んな癌細胞に取り込まれることによって癌細胞を殺します。
だいたい1ヶ月が1セットで、効果があれば繰り返し行います。
非小細胞肺癌は小細胞肺癌と比べると抗癌剤が効きにくいのですが、最近は抗癌剤も進歩していて延命効果があります。(図4)

抗癌剤治療(図2)

肺癌においては、ここ数年で新しい治療法が登場しました。
それが分子標的治療です。
分子標的治療という言葉は聞きなれないかもしれませんが、これは、癌が広がっていくのに必要な物質、分子だけを標的にした薬です。
その代表がゲフィチニブ(商品名: イレッサ)およびエルロチニブ(商品名:タルセバ)です。
これらの薬の標的は、上皮成長因子受容体というもので、肺癌細胞の表面に出ているのですが、ここから癌細胞が分裂するのに必要な刺激が入ってきます。
イレッサやタルセバはその刺激をブロック(通行止めに)することで、癌細胞が増えるのを抑えます。イレッサやタルセバによって、10-20%の肺癌患者さんにおいて癌が半分以下に縮小させる効果が得られます。また、約50%の肺癌患者さんでは何らかの症状の改善がみられます。ただし、その使用に際しては代わりの治療法と比較してどちらがよいか医師と充分相談する必要があります。
イレッサやタルセバは、効く人には劇的に効く場合が多いのですが、副作用はどうでしょうか(図5)。いくら癌に標的を絞っているといっても、やはり副作用は出てしまいます。頻度が多いものは皮疹(にきび)、下痢、それから肝臓の障害です。しかし、これらは軽いものが多く、イレッサやタルセバを飲むのをやめればほとんどの場合回復します。また、抗癌剤で必ず出る骨髄毒性がないのもイレッサやタルセバのいいところです。ところが、注意しなければならないのが肺障害(間質性肺炎)です。約6%の患者さんに発症し、致命的になることがありますので、この薬の治療は肺癌の治療経験を積んだ医師のもとで受ける必要があります。

イレッサの副作用(図3)

イレッサやタルセバはどのような肺癌患者さんに効きやすいのでしょうか。それは、日本人、女性、非小細胞癌のなかの腺癌という組織型、それからたばこを吸わない患者さんです。レントゲン写真はそれらの条件を全て満たした70歳代の女性のものです。広い範囲に広がっていた肺腺癌の影が、イレッサの治療を続けることにより1ヶ月後にはほとんど消えました。薬を飲み続けることでこの効果は2年9ヶ月続きました(図6)。このように、イレッサは劇的な効果が期待できるが致死的な副作用が起きる可能性もある薬剤です。そこで、徳島大学では特にイレッサの効果を予測する検査法の開発に取り組んでいます。具体的には、治療の前に癌組織を採取させて頂き、癌細胞の個性を遺伝子発現で調べます。今までの研究によってイレッサが効く遺伝子発現のパターンと効かないパターンがわかってきましたので、効くパターンの患者さんにはイレッサで治療をする。効かないパターンの人には他の治療をするという、癌の個性に合わせた治療を目指しています(図7)。徳島大学ではイレッサに限らず新しい抗癌剤についても効果を予測する検査を開発するための研究に取り組んでいます。

当院では、急性期病院としての役割を果たすことを主眼においております。
よって主に周術期の治療と術後急性期(約半年)の経過観察を担当します。
その後は、かかりつけの先生もしくはご紹介いただいた先生に経過を見ていただく方針としています。
そのために医療者用(当院・かかりつけ医)と患者様用の術後チェックリストを作成し三者にて情報を共有します。
そのチェックリストをもとに診察・検査を行い、再発の有無をチェックしていきます。

(図4)
(図4)
(図5)
(図5)

内視鏡的治療

光線力学的治療(PDT)
当院では、気管支鏡で確認できる1cm未満の早期の肺癌に対しては光線力学治療(Photo Dynamic Therapy)を施行しています。
気管支鏡下に処置が可能です。
治療を行う4時間前にレザフィリンという薬剤を注射します。
レザフィリンは光感受性物質であり、正常組織より腫瘍組織に集まりやすい性質を持っています。
腫瘍に集まった光感受性物質を利用して、レーザーの光エネルギーで腫瘍を、照射します。
治療によって、日焼けの反応が強く出る副作用があります。
約2週間は入院していただき、直射日光は避けていただきます。

レーザー治療

気管や気管支の内腔に突出した腫瘍や肉芽組織に対して、気管支鏡下にレーザーで焼灼し、気道を拡張させます。
当院ではホルミウム/YAGレーザーを使用しています。

ステント留置術(硬性鏡)

気管および気管支の狭窄に対して、気道を確保するために挿入します。悪性腫瘍や肉芽組織による狭窄、気管・気管支軟化症、気管食道瘻などの疾患が適応になります。
ステントにはシリコン製のものと金属製のものに大別されます。
①シリコン製のもの:Dumon stent Dumon stentは外周に小突起がついており、咳による移動・逸脱や粘膜を壊死させたりするようなことのないように作られています。
挿入後も抜去できることが特徴的です。挿入するためには、硬性鏡と呼ばれる金属製のカメラの挿入を必要とします。
硬性鏡を用いることでステントの挿入や内視鏡治療が容易になり、気道の出血などに対しても迅速に対応することができます。
②金属製のもの:Ultraflex stent 形状記憶合金Nitinolをメッシュ状の形状に編みこんで作られています。
柔軟性に富んでおり、狭窄の形状にかかわらず挿入が可能です。
ポリウレタン膜で覆われたcovered typeのものでは、腫瘍の露出を防ぐので、腫瘍部の狭窄に対して有効です。
いったん留置すると基本的には抜去することはできません。
軟性気管支鏡下に挿入が可能です。
気道ステントの合併症としては、ステント内への腫瘍の増殖、ステントの移動・逸脱、肉芽形成、ステントの破損、気管支壁の穿孔、細菌感染などが報告されています。

集学的治療

術後化学療法 
術後に切除した肺組織やリンパ節を調べて病理病期を確定します。
術後病期IB, II, IIIA期の肺癌に対しては術後に抗癌剤による化学療法を行うことで,手術単独の場合よりさらなる予後の改善が期待されます。  
使用する抗ガン剤には,内服薬と注射薬があります。
ユーエフティ(UFT)が内服薬では良く用いられます。
最近ではUFTの他にティーエスワン(TS-1)という内服薬が用いられることもあります。
注射薬としてはシスプラチンやカルボプラチンといったプラチナ製剤,タキソール,タキソテール,ナベルビン,ジェムザールといった薬があり,2種類の組合せや,単剤で使用されます。
注射薬の抗癌剤を使用する場合には,最初は入院にして投与し,副作用が強く出ないかどうかを見極めたうえで,原則的には外来通院にて一定期間の化学療法を行います。 IB期の肺癌に対してはUFTもしくはプラチナ製剤ベースの併用療法(プラチナ製剤に別の種類の抗癌剤を組み合わせて治療する方法)が考慮されます。
II, IIIA期の肺癌に対してはプラチナ製剤ベースの併用療法が考慮されます。  
IA期の肺癌は術後抗癌剤のメリットは少ないと思われますが,IA期でも癌が2cmより大きいものに関してはUFTの内服を考慮します。
術前化学療法 
I期,II期の肺癌に対しては手術前に抗癌剤による術前化学療法はげんぞく的に行いません。
手術が可能ならまず手術を優先し,術後に抗癌剤による化学療法(上述の術後化学療法を参照)を考慮します。  
術前検査で明らかなIIIA期の肺癌に対しては,術前化学療法を行い抗癌剤による効果をみて手術を行うかどうかを判断する場合が多くなっています。
術前化学療法後に手術を行った場合には,術後も何らかの化学療法を行うのが一般的です。  
肺癌が胸壁浸潤しているけれども,リンパ節転移が認められない場合には抗癌剤と放射線による術前化学放射線療法を行ってから手術を行う場合があります。

【小細胞肺癌】

小細胞肺癌は肺癌全体の約15-20%を占める腫瘍です。 小細胞肺癌は進行が早く、早期に全身転移が認められるため外科切除の対象となることはほとんどなく、一方で抗癌剤治療や放射線療法が有効であることが多いという特徴を持っています。
小細胞肺癌の進行度は限局型と進展型に大きく分けられます。 限局型は癌が片側の肺および肺門・縦隔リンパ節などに限局しているものであり、進展型は以上の範囲を越えて進行している状態(全身転移など)です。
現在、限局型では抗癌剤治療と胸部放射線照射の同時併用療法が、進展型では抗癌剤治療が標準治療法となっています。 初回の抗癌剤治療としては限局型ではシスプラチン(あるいはカルボプラチン)とエトポシドの併用療法が、進展型ではシスプラチン(あるいはカルボプラチン)とイリノテカンの併用療法が用いられています。 治療の副作用としては白血球減少、貧血、血小板減少、嘔気、嘔吐、下痢、脱毛などが起こる可能性がありますが、適切な治療を行う限り副作用に関しては大きな問題とならないことがほとんどです。
小細胞肺癌は初回の抗癌剤治療や放射線療法に反応して縮小することが多いのですが、再発率も高く、再発した場合には抗癌剤治療が中心となります。 また、転移がある場合にはその部分に対して放射線照射を行います。

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